Русский архитектор, теоретик и историк архитектуры, педагог, реставратор. До революции работал в «русском стиле». По его проектам построены церковь-памятник на Куликовом поле, обитель в Овруче, Троицкий собор в Почаевской лавре, Марфо-Мариинская обитель в Москве, паломническая гостиница в Бари (Италия; 1910–1913) и православный храм св. Николая Угодника.
После Октябрьской революции участвовал в разработке плана реконструкции Москвы (1918-25). Занимал должности главного архитектора Всероссийской сельскохозяйственной и кустарно-промышленной выставки (1922–1923) и 2-й проектной мастерской Моссовета (1932–1937). Был директором Третьяковской галереи (1926–1929), а также (с 1946) организатором и директором Музея архитектуры.
По проекту Щусева построены Мавзолей В. И. Ленина, гостиница "Москва", Москворецкий мост, Большой Каменный мост, Большой театр оперы и балета имени А. Навои в Ташкенте, здание НКВД на Лубянской площади. Создал масштабные проекты комплекса Академии наук в Черёмушках, главного здания АН на Крымской набережной (1947), возвёл Институт генетики на Калужском шоссе. Спроектировал перронный зал станции метро «Комсомольская» Кольцевой линии и др. Лауреат 4 Сталинских премий (1941, 1946, 1948 и 1952)